一、适应证的病理学与流行病学简介

CML全称慢性髓性白血病，是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15%，全球年发病率约为1.6~2.0/10万。1986~1988年在我国22个省（市、自治区）46个调查点进行的全国白血病发病情况调查结果显示CML的年发病率为0.36/10万。此后，国内地个地区的流行病学调查显示CML的年发病率为0.39~0.55/10万。中国CML患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示CML的中位发病年龄约为45~50岁，而西方国家CML的中位发病年龄为67岁。

二、CML的治疗现状

《中华血液学杂志》于今年4月分刊发了由 30 位国内血液学专家研究讨论后制定的《慢性髓性白血病（CML）诊疗指南（2013 版）》（以下简称《指南》），为血液科医生和肿瘤科医生提供了最权威的临床指导。

中华医学会血液学分会主任委员、上海瑞金医院血液科主任沈志祥教授介绍，CML虽然症状不典型，有的人即使已经患病也不知道，但它没有急性白血病那样凶险，治疗上由于造血干细胞移植往往受限于供者有无、患者年龄等多种因素，因此可以以口服靶向药物酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼、尼洛替尼为主。伊马替尼作为一线治疗药物使CML患者的10年生存率达85%～90%，部分患者还可能实现停药后长期缓解。因此，“伊马替尼逐步取代干细胞移植成为首选一线方案。”

《指南》明确提出：慢性期患者首选治疗为酪氨酸激酶抑制剂（TKI），推荐首选伊马替尼400毫克，每日1次。治疗期间应定期监测血液学、细胞及分子遗传学反应，参照符合我国特色的CML患者治疗反应标准进行治疗反应评估，随时调整治疗方案。沈志祥表示，从不可治的恶性血液肿瘤，到像高血压、糖尿病等慢性病一样成为可控可治的“慢性病”，药物治疗使目前部分CML患者实现了停药后长期缓解，达到临床治愈的目的。

沈志祥还谈到，《指南》推荐，如果对伊马替尼治疗反应欠佳以及治疗失败的患者，在评价治疗依从性、患者的药物耐受性、合并用药的基础上及时行bcr／abl激酶区突变检测，可以适时更换第二代TKI类药物。目前国内可供选择的有尼洛替尼或达沙替尼，同样会获得良好的生活质量。

三、治疗药物简介

甲磺酸伊马替尼是诺华制药推出的第一个TKI类CML治疗药物，其胶囊剤与片剂先后于2001年5月与2003年4月获得FDA批准，商品名Gleevec，目前胶囊剤在美国已经撤市。根据NEWPORT数据库下的DOSAGEFORM子数据库，伊马替尼胶囊与片剤先后于2002年7月与2008年10月在中国上市，商品名Glevic（格列卫），目前，两种剂型在中国均处于有效的市场状态。自2001年首次获得FDA批准以来，伊马替尼的适应证不断扩大，根据其2016年获FDA批准的药品说明书，甲磺酸伊马替尼片的适应证如下所示。

• 新近确诊的处于慢性期的费城染色体阳性慢性髓性白血病成人与儿科患者。

• 先前使用干扰素-α治疗无效的处于急变期、加速期或慢性期的费城染色体阳性慢性髓性白血病患者。

• 复发型或难治型费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病成人患者。

• 联合化疗用于新近确诊的费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病儿科患者。

• 根据FDA批准的诊断检查确诊为PDGFR（血小板衍化生长因子）基因重排所致骨髓增生异常/骨髓增生性（MDS/MPD）疾病

• 根据FDA批准的诊断检查确诊为不带有D816V c-Kit突变或c-Kit突变状态不明的侵袭性系统性肥大细胞增多症（ASM）

• 带有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）与/或慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）的成年患者；以及FIP1L1-PDGFRα融合激酶阴性或状态不明的HES与/或CEL成年患者。

• 不可手术切除的、复发型与/或转移性隆突性皮肤纤维肉瘤成人患者。

• Kit（CD117）阳性的不可手术摘除的与/或转移性恶性胃肠道基质瘤（GIST）患者。

• Kit（CD117）阳性GIST切除后成人患者的辅助治疗。

伊马替尼是诺华公司的明星重磅炸弹级药物，2005年至2015年全球范围内甲磺酸伊马替尼的销售额如下图所示。

根据Pharmarket的数据库，2011年至2015年全国147个城样本医院内伊马替尼的销售额如下图所示。

 2015年4.92亿元的销售额中，片剤与胶囊剤所占份额如下图所示

原研方在中国申请的伊马替尼相关专利如下表所示

虽然原研方申请的晶型专利2018年7月才到期，但是该专利授权的权利要求仅保护了β晶型，而α晶型未获保护。江苏正大天晴制药则申报了α型甲磺酸伊马替尼原料药及其胶囊剤，且已获批上市，商品名格尼可；此外豪森药业的伊马替尼则因为其研制出拥有自主知识产权且适于药物开发的突破性晶型专利（原案CN201010176726.2，分案CN201410026320.4），并凭借其自主创新成果获得了该药片剂（商品名：昕维）类首仿新药证书和生产许可。

国家知识产权局专利复审委员会于2015年10月23日做出第27371号无效决定，宣布伊马替尼治疗胃肠道基质瘤的用途专利，即CN01817895.2号专利全部无效。但是该专利目前尚处于有效的状态。

根据药智网信息，截止2016年12月30日，147件伊马替尼相关的国内申报中，已获批准的申报如附表一所示。

达沙替尼系百时美施贵宝公司推出的TKI类CML治疗用药，本品的水合物片剤的形式最早先后于2006年6月28日与2006年11月20日分别获得FDA与EMA批准，商品名均为Sprycel。目前FDA批准Sprycel每天口服一次，用于治疗：

• 新确诊的处于慢性期的费城染色体阳性的CML成人患者。

• 对包括伊马替尼在内的先前治疗用药耐药或不耐受的慢性、加速或髓样或淋巴细胞急变期费城染色体阳性CML成人患者。

• 先前治疗用药耐药或不耐药的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病成人患者。

 2012年1月，达沙替尼片在中国上市，商品名施达赛。与伊马替尼相比，一项头对头试验结果显示，CML患者分别用一线的达沙替尼与伊马替尼治疗，第4年时，达沙替尼组与伊马替尼组的重要分子学反应率分别为76%与63%，前者优于后者，而两组的总存活率分别为93%与92%。此外，Study-017结果说明，使用伊马替尼后进展至加速期或急变性的患者使用达沙替尼的无进展存活时间显着长于使用伊马替尼的情况。就安全性而言，达沙替尼治疗后中性粒细胞减少症、血小板减少症与贫血等不良反应的发病率也与伊马替尼相当。此外，达沙替尼用药不受进食的影响，这一点优于尼洛替尼。

2006年至今，全球范围内达沙替尼片的销售额如下图所示

达沙替尼2012年才在中国上市，样本医院内的销售额记录起自2013年，2013、2014与2015年的销售额分别为450.6万元、1106.3万元与2138.9万元。

达沙替尼系以其一水合物的形式供药用，PMDA审评文件指出，达沙替尼一水合物不存在多晶现象。

百时美施贵宝公司所申请的第CN00806206.4号中国专利是为达沙替尼在中国申请的原始化合物专利，该专利已被驳回，但申请人又于2008年又递交了分案申请（第CN200810181794.0号专利），后者尚在实质审查阶段，若获得授权，则将于2020年4月11日失效。因此，达沙替尼化合物在中国暂无专利保护。

百时美施贵宝公司还在中国申请了达沙替尼晶型专利CN200580011916.6，该专利提供了多种晶型的制备方法，包括一水合物H1-7、丁醇合物、纯形式N-6、纯形式T1H1-7，但仅有一水合物晶型，也就是原研药所用晶型获得了保护。

目前，正大天晴的国产达沙替尼片已获得了生产批文，且已上市销售。根据苏州晶云2014年公布的第三方研究结果，百时美施贵宝公司达沙替尼上市品所用的晶型为一水合物晶型H1-7，而正大天晴达沙替尼片中使用的是无水物晶型N-6，且未检出CN200580011916.6专利保护的一水合物晶型H1-7。

除了正大天晴，已经获准临床的达沙替尼申请厂家包括：浙江海正药业股份有限公司、辰欣药业股份有限公司、哈药集团制药总厂、山东新时代药业有限公司、山东罗欣药业股份有限公司、海南锦瑞制药有限公司、四川美大康华康药业有限公司、正大天晴药业集团股份有限公司、湖南科伦制药有限公司、四川科伦药业股份有限公司、国药一心制药有限公司、齐鲁制药（海南）有限公司、上海创诺制药有限公司、南京优科制药有限公司、石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司、齐鲁安替（临邑）制药有限公司、江苏豪森药业股份有限公司、连云港宏创药业有限公司、南京卡文迪许生物工程技术有限公司。其中，南京卡文迪许的母公司双鹭药业撤回了达沙替尼的申报。其余国内申报均在审评中或状态不明。

尼洛替尼是诺华公司推出的该公司第二个TKI类CML治疗用药，本品主要抑制BCR-ABL。盐酸尼洛替尼胶囊先后于2007年10月29日与2007年11月19日先后获得FDA与EMA的批准，商品名Tasigna。目前，FDA批准的适应证包括：

• 治疗新确诊的处于慢性期的费城染色体阳性CML成人患者

• 治疗对先前治疗用药（包括伊马替尼）耐药或不耐受的慢性期与加速期的费城染色体阳性的CML成人患者。

2009年，中国SFDA批准盐酸尼洛替尼片进口，商品名达希纳。

与伊马替尼相比，尼洛替尼的优势体现在：

• 头对头ENESTnd试验结果显示，尼洛替尼第5天的重要分子学反应率优于伊马替尼（两者差异为21%~24%）；

• 第4年，尼洛替尼组的整体存活率显着优于伊马替尼，分别为96.7%与93.3%

• 用药4年后，尼洛替尼组患者进展至急性期的风险显着低于伊马替尼组，分别为0.7%与4.8%。

• 相同的头对头试验中，分别用药1年后，尼洛替尼组内中性粒细胞减少症、体液潴留与消化道不良反应的发病率均低于伊马替尼。

上市以来，全球范围内尼洛替尼的销售额如下图所示

样本医院内盐酸尼洛替尼胶囊的销售额如下图所示

尼洛替尼系以其盐酸盐一水合物的形式供药用。尼洛替尼的EPAR审评文件指出，盐酸尼洛替尼共有A、B、C三种结晶形式与一种无定型形式，其中以B型最稳定，故将其应用于药物产品中。

诺华公司所申请的第CN03818728.0号中国专利是为尼洛替尼于中国所申请的化合物专利，该专利已获得授权，将于2023年7月3日失效。

诺华公司所申请且已经获得授权的第CN200680026444.6号专利于其授权审定说明书的权利要求1覆盖了盐酸尼洛替尼一水合物，说明书中对A、B、C三种结晶形式予以了描述说明。该专利将于2026年7月17日失效。

目前暂无国产的尼洛替尼获批上市，南京先声东元制药有限公司、四川协力制药有限公司、江苏豪森药业股份有限公司、成都市湔江制药厂与连云港宏创药业有限公司已经获准临床。

博舒替尼是由惠氏公司（后被辉瑞收购）推出的TKI类类CML治疗药物，其片剤先后于2012年4月9日与2013年7月23日分别获得FDA与EMA批准，商品名Bosulif，其中EMA的批准系为“有条件批准”。在美国，博舒替尼仅获准用于治疗对先前治疗药物耐药或不耐受的慢性其、加速期或急变期的费城染色体阳性的CML成人患者。

博舒替尼尚未获准进口，但是辉瑞/惠氏公司的进口注册已被批准临床。与前文介绍的药物相比，目前博舒替尼仅获准用于二线治疗，而本品在二线用药中的优越的有效性被认为是其主要的优势之一。

上市以来，全球范围内博舒替尼的销售额如下图所示

博舒替尼系以其水合物供药用，EPAR审评文件指出，博舒替尼的Ⅰ型结晶热力学最稳定，因而是其药用晶型。惠氏公司所申请但已因未缴专利费而导致专利权终止的第CN01807202.X号专利是为博舒替尼在中国申请的化合物专利。惠氏公司所申请但已宣布撤回的第CN200680031171.4号专利是为博舒替尼一水合物晶型专利。

上述两件专利均未申请分案，但惠氏惠氏公司申请的CN200880021934.6号专利保护了博舒替尼治疗抗伊马替尼的白血病的医药用途，该专利已经获得授权，有效期至2028年4月29日。

北京赛林泰医药技术有限公司、连云港润众制药有限公司、正大天晴药业集团股份有限公司、南京华威医药科技开发有限公司、天津市汉康医药生物技术有限公司申报的博舒替尼与/或其片剂已获准临床。

盐酸泊那替尼系Ariad公司推出的新一代TKI类CML治疗药物，本品的片剂先后于2012年12月14日与2013年7月1日分别获得FDA与EMA的批准，商品名Iclusig。FDA最早批准本品用于治疗：

• 对其他TKI类药物耐药或不耐受的慢性期、加速期或急变期的CML成人患者

• 对其他TKI类药物耐药或不耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病

上市后初期，泊那替尼因为其惊人的有效性而被认为可能会续写格列卫的神话，根据IMS国家处方审核的数据，本品上市后的头3个月内总处方跟踪即超过了诺华的尼洛替尼。但是2013年10月，FDA在调查了泊那替尼日渐增多的血液凝块和重度血管狭窄的严重和威胁生命的不良反应病例报告后，宣布停止本品在美国的销售。2014年1月泊那替尼在美国重新上市，但适应证范围大大缩小，仅用于“带有T3151突变的患者的三线治疗”。EMA也于2014年10月进一步强化的了泊那替尼的警示标志。

泊那替尼系以其盐酸盐形式供药用，EPAR审评报告指出，盐酸泊那替尼的生产工艺只能得到一种结晶型的产品，仅有此种晶型应用于终产品。

Ariad公司所申请且已获得授权的CN200680053388.5是为泊那替尼及其盐酸盐在中国申请的化合物专利，本专利已经获得授权，将于2026年12月21日失效。

CN201380072027.5号专利是Ariad申请的盐酸泊那替尼晶型专利，该专利2013年12月12日申请，但2016年1月20日才开始实质审查。

目前暂无国内企业申报注册泊那替尼，也无进口申报。

附表一、甲磺酸伊马替尼的国内申报情况

本文中的优势分析节选自各品种的Thomson Reuters 报告；全球销售额由IMS数据库检索结果统计而得；国内樣本医院销售额由pharmarket数据库147城市样本医院销售子数据库检索结果统计而得；各品种专利为FDA橙皮书收录产品专利的中国同族专利。

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