本报告由慧药实验室研究和发布，版权归慧药实验室所有。文章作者：魏利军，《仿制药企兴衰启示录》和《跨国药企成功启示录》作者，北京药眼/慧药咨询创始人。版权所有，转载务必注明作者全部信息。

上世纪七八十年代，基因工程技术和单克隆技术的诞生，让人类进入了生物治疗时代。本世纪初，两大生物技术成熟后的第一批上市产品开始面临专利悬崖，biosimilar应运而生。

虽然40多年来，FDA仅批准了190个生物药，但全球市场规模已接近5000亿美元（平均出厂价），约占40%的药品市场，然而这些产品将在未来的10-15年里陆续面临专利悬崖，biosimilar必将是化学仿制药之后的又一场盛宴。

在过去六年里（2017-2022）里，全球生物仿制药[1]市场的复合增长率为16.75%，规模已达380亿美元。随着生物药处方的逐渐普及和biosimilar替代的逐渐加快，未来的几年将是biosimilar市场发展的黄金时期，国外有分析师预测2030年的biosimilar市场将达1300亿美元。美国市场因为普及率高、替代快和价格高，将是全球市场的增长极，届时将占据30%-40%的市场份额。另外，由于第三世界国家对FDA批准的产品认可度高，对于biosimilar厂家而言，“得美国市场者得天下”，势必会一窝蜂地涌入美国淘金，内卷在所难免。[1]含按biosimilar路径批准的产品和按NDA/BLA路径批准的非原研生物制品，另外欧洲将特立帕肽和肝素也归为biosimilar管理，这些产品也包括在内。

一、 Biosimilar的审评审批

早在2003年，就有公司向EMA提交生长激素（Genotropin）的生物仿制药。虽然彼时已有很多发达国家推行化学仿制药替代，但生物仿制药还是新鲜的事物，监管机构尚未形成有效的审评和审批路径。

从广义的仿制药定义而言，biosimilar也应属于仿制药的范畴，故也被称为生物仿制药，但biosimilar与化学仿制药不能直接等同。因为生物大分子是高度复杂的，不但具有一级结构，还具有二级和三级结构，单纯的氨基酸序列结构（化学结构）一致，并不能等同于安全有效，更别说疗效一致。因此相比化学仿制药。生物制品需提交更多的信息来证明“仿制品”与“对照品”之间的一致性。在重组生长激素的生物仿制药提交后，EMA加速了对biosimilar的审评、审批路径的研究和探索。

在生长激素的审查过程中，EMA要求申请人利用最先进的分析技术对主要成分的理化性质、纯度进行充分地表征，以证明biosimilar的安全性；在动物上开展药效学试验和局部耐受性试验，以证明biosimilar与参考药物具有相同药效和耐受性；要求在健康人上进行药动学和药效学试验，以证明biosimilar与参考药物之间的生物等效性。在此基础上，还要求提供三期临床试验的数据，以证明biosimilar与参考药物之间的疗效的高度相似性。2004年，欧盟理事会指令2004/27/ EC生效，EMA根据2001/83/EC修正案和726/2004/EC编制了《生物类似药指南（草案）》（Guideline on similar biological medicinal products），欧洲的biosimilar监管法规终见雏形。2006年，EMA批准了全球首个生长激素的biosimilar Omnitrope。

相比欧洲，美国的biosimilar审批进程慢了很多。为控制快速增长的医疗费用支出，2010年才通过了《生物制品价格竞争和创新法》（Biologics Price Competition and Innovation Act, BPCIA），该法案类似于当年的《Waxman-Hatch法案》，平衡了生物原研药与仿制药间利益，为原研生物药提供12年的管制性排他权，并为biosimilar制定了简化审批的程序351(k)，免除biosimilar全面的临床研究。但该法案也要求，生物仿制药必须高度相似，与参考药物没有显著性的临床差异，必须进行免疫原性、药代动力学、药效学研究，和/或药效动力学研究及临床研究。

2011年之后，FDA发布并更新了多个指南，但351（k）路径很长一段时间并未走通。直到2015年，山德士的Zarxio（非格司亭）才成为首个按351（k）路径批准的biosimilar。然而在2006-2014年之间，EMA已经批准了21个biosimilar，产品涉及促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子（非格司亭）、英夫利昔单抗、卵泡素、生长激素和胰岛素（美国曾视为化药，其仿制药归为505b2）等产品，甚至有部分医疗费用控制的国家（如德国）已经将biosimilar纳入到替代计划。

二、 Biosimilar的替代

EMA此前并没有刻意地要求互换性（interchangeable），而是由各个成员国的监管机构自行决定是否可以替代，直到2022年9月，EMA才发文声明，称凡是其批准的biosimilar均可互换使用。因为不要求互换性，所以EMA对biosimilar的审批相对灵活，快速批准了多个产品，截止2023年5月，EMA已经批准了76个biosimilar，涉及19种生物制品[2]。

因为日益高涨的医疗开支压力，2015年之后，FDA加速了biosimilar的审批。2018年，FDA制定了《生物类似药行动计划》（Biosimilar Action Plan，BAP），旨在加强创新和竞争，以提高biosimilar可互换性研究和审批的效率，减少各种试图规避FDA要求的博弈行为或不正当手段延缓竞争的行为。为了推进仿制药替代，FDA在2019年5月出台了关于biosimilar与原研互换使用的相关指南，只要按照该指南进行互换性研究设计，并获得可互换性认定的产品均可自由替代使用。但由于该研究较为复杂，虽然FDA已经批准了41个biosimilar，但仅有4个产品获得了该认定。

除了监管上的滞后，专利制度的不协调也是美国biosimilar滞后的一大原因。对于化学仿制药，只有橙皮书收载的专利才能延缓仿制药上市，而挑战专利上市的首仿药还有180天的市场独占期。虽然FDA为了鼓励申报biosimilar，采用了类似的政策，并对首家上市的biosimilar给予1年的市场独占期奖励，但由于生物制品技术复杂，专利界定非常困难，紫皮书迟迟不能形成法律依据。这导致了很多biosimilar在获批后因专利问题而不能上市销售，阿达木单抗虽然早在2016年就已有biosimilar获批，但一直到2023年才能上市。在此期间，修美乐进行了多次提价，最大限度地在收割市场。相比美国，欧洲的专利纠纷就要简单很多，早在2018年就已经开始大规模销售。

除了专利，使用和支付端也存在一定的硬伤。在使用方面，美国并未制定相应的替代措施，biosimilar 并不像化学仿制药一样，拥有“优先使用和报销”的特权，而且美国的医生收入与药价挂钩，对于相同通用名的“新药”，医生更愿意用价格更高些的原研。另外，很多biosimilar的最初定价并不亲民，仅仅只比原研便宜10-30%，PBM也没有足够的动力。有文章调研结果显示，美国有超过三分一的医生都不信任biosimilar。对于药师而言，对于未获得互换性认定的biosimilar并不能自由替代，即便是可以互换使用的产品，部分州（如阿拉巴马州）也不允许自由替代。

因为不具备自由替代、优先使用和优先报销的特权，biosimilar需要自行开发市场，自行做学术推广。因此，有很多人认为biosimilar是在开发原研以外的增量市场。但事实上从市场数据反映的结果来看，原研经过长达20来年的推广，学术教育是非常充分的，biosimilar厂家的大力推广并没有带来总销量的明显提升。既然不能进一步开发增量，那就只能是抢夺存量，于是biosimilar和原研都走上了降价之路。

随着biosimilar获批厂家的逐渐增加，市场份额的抢夺也变得越来越激烈，价格下降越来越快，很多产品明显体现出梯度降价的趋势。然而除了降价以外，biosimilar公司通常也会与销售能力强的大型药企合作，以最大限度的抢夺终端。如果biosimilar价格相比原研形成足够的优势，那么原研也只能降价应对，否则销量就会出现大幅下滑，最终形成像小分子化学药一样的专利悬崖效应。或许，价格战是非专利药永恒不变的宿命，随着获批产品的增加，价格不断下滑是铁的定律。所以从市场运作机制而言，biosimilar与小分子化学仿制药并无两样，故biosimilar的盈利模式必然也是抢率先上市的机会，比拼成本，比拼效率。

[2]EMA将依诺肝素、特立帕肽也列入biosimilar管理

三、 Biosimilar的定价

美国biosimilar产品的定价逻辑，大体上分为两种类型。一种是首仿biosimilar定一个相对较高的价格（如原研的90%，甚至更高），后续的厂家参考第一家定价，维持一个相对较高的指导价水平，通过不断降低折扣来给予渠道商优惠，以扩大产品的渠道覆盖。这种定价的前提是原研不发生降价，如果原研一旦大幅降价，就会出现biosimilar的定价比原研销售价格高的情况。

另一种是随着biosimilar获批数量的逐渐增加而定价梯度下降，通过讨好医保而获得大量采购的机会。在这种情况下，即便原研不断降价，新上市的biosimilar价格也依然可在原研的基础上打一定的折扣。对于具有互换认定的产品，这种逻辑定价，可能销售都省了。

贝伐珠单抗的定价（数据来自drugs.com）

贝伐珠单抗的定价属于典型的第一种类型，biosimilar的定价均在原研的85%-90%之间（Celltrion尚未上市销售）。在biosimilar上市以来的4年里，原研的销售价格并未出现明显的下降，但biosimilar的实际销售价格随着上市企业的不断增多而快速下降，短短4年内，biosimilar的平均销售价格已经下降了三分之一（如下表所示）。

贝伐珠单抗在美国市场的销售情况（平均出厂价）

不同规格已经进行了统一折算

除了贝伐珠单抗，曲妥珠单抗的情况也类似。截止目前，有5家biosimilar获批，除了辉瑞的定价低于原研的80%以外，其余厂家的价格均介于原研的80%-90%之间。但从销售数据库反映的价格来看，几乎没有一个厂家按定价进行销售，2022年的平均价格仅有612美元，相比2018年已经下降了40%，大约仅有2017年原研价格的一半。曲妥珠单抗的定价（数据来自drugs.com）

虽然曲妥珠单抗和贝伐珠单抗都还未有获得互换性认定的biosimilar获批，但原研的大部分份额已经被蚕食。从2022年的数据来看，biosimilar已经抢占了原研80%左右的销量份额，70%的市场份额。未来如果可替换使用的biosimilar大量上市，替代速度势必大幅加快，价格也势必进一步下降。

曲妥珠单抗在美国市场的销售情况（平均出厂价）

除了以上两个产品外，利妥昔单抗的定价逻辑也可归为这一类。相比罗氏的几个单抗，英夫利昔单抗和培非格司亭是另一种典型。截止2023年5月，FDA一共批准了4个英夫利昔单抗的biosimilar上市，这些产品的定价有明显的梯度下降的趋势，第一家上市的biosimilar定价是原研的81%，而第四家仅有43%，如下表所示：

英夫利昔单抗的定价（数据来自drugs.com）

截止目前，Celltrion并未上市销售，虽然仅有3个厂家竞争，但平均价格相对2017年下降了约40%。值得一提的是，原研为了保住市场份额，也随着biosimilar价格的走低而不断降价。相比罗氏的“不降价”，强生的降价策略较为奏效，市场份额的丢失明显小于罗氏，biosimilar仅抢占了40%左右的销量份额和销售份额。

英夫利昔单抗在美国市场的销售情况（平均出厂价）

由于生物制品的毛利水平较高，对于原研公司而言，降价的空间巨大，但罗氏因为不降价，短短四年间，贝伐珠单抗和曲妥珠单抗的销售额都从最高点下降了约80%，而相比之下，英夫利昔单抗的biosimilar虽上市更早，但强生的销售额只从最高点下降了60%。除了英夫利昔单抗，培非司亭也使用了相似的定价策略。首家biosimilar上市时，定价为原研的65%，而随着获批企业数量的增加，定价也出现了明显的下降，Kashiv的定价仅有原研的39%，具体如下表所示：

培非格司亭的定价（数据来自drugs.com）

与强生一样，安进在受到biosimilar竞争时也选择了主动降价，进而保住了相对较高的市场份额，截止2022年数据，培非格司亭的biosimilar仅占有35%的销售份额和42%的销量份额。相比单抗类产品的biosimilar，培非格司亭biosimilar的开发难度相对较小，竞争也更加激烈，作为biosimilar领域的巨头，或许安进深知如何保障产品的竞争地位。

培非格司亭在美国市场的销售情况（平均出厂价）

四、 美国biosimilar的市场概况

美国biosimilar市场的兴起虽然相比欧洲和其它部分国家滞后，但美国biosimilar的价格明显高于其它国家，使得美国市场在替代率不高、销量不大的情况下，依然具有很大的市场。虽然FDA一共只按351(k)通道批准了11个产品的biosimilar，而且在仅有8个产品的biosimilar上市、部分获批biosimilar上市的情况下，市场迅速增长至75亿美元，复合增长率（2017-2022）高达77.66%。

虽然可互换使用的biosimilar还没有大规模上市，但美国的biosimilar替代正在加速，FDA的宣传海报显示，该机构正在加速推进biosimilar的替代。截止目前，已经有4个可互换使用的产品获批上市[Semglee（甘精胰岛素），Cyltezo（阿达木单抗）、Coherus（雷珠单抗）、Rezvoglar（甘精胰岛素）]，在不远的将来，或许biosimilar也将像化学仿制药一样大面积替代，故价格快速下降是必然的趋势。除了严格按351(k)通道批准的产品，另有部分产品虽然按NDA或BLA进行了申报，但性质上不能归为原研（如不同厂家的干扰素、生长激素），而且部分在欧洲也是按biosimilar路径获批上市的（如山德士的生长激素Omnitrope，礼来的甘精胰岛素Abasaglar），这类产品我们姑且成为广义的生物仿制药。如果算上这一类广义的“生物仿制药”，美国的“生物仿制药”市场规模将达125亿美元（平均出厂价），约占全球市场的三分之一.但由于受到干扰素等夕阳性产品拖累，复合增长率下降至14.28%。尽管如此，这依然属于极快速增长的市场。

美国biosimilar虽然经历了快速降价，但平均销售价格仍远高于欧洲，贝伐珠单抗biosimilar和曲妥珠单抗biosimilar在美国的平均出厂价分别为895.1美元/dose和611.7美元/dose（2022年，统一规格折算），而欧洲依次仅为489.6美元/dose和312.4美元/dose，价差接近一半，故美国仍有巨大的降价空间。至于如此大价差的原因，笔者认为一方面是美国原研价格较贵，biosimilar参考了原研定价；另一方面是欧洲的招采机制，可以让价格下降更快。

市场又大，价格又高，美国市场绝对是众多biosimilar淘金客梦想的天堂。但是美国市场审批门槛较高，通常需要开展I期和III期临床试验，麦肯锡的一项报告显示，一个biosimilar的开发成本高达1-3亿美元，耗时约6年时间。对于没有互换性认定的产品，一般需要自主开发市场，销售难度可能会很大，尤其是上市进度靠后，销售能力较差的外国中小型公司，而要获得互换性认定，开发成本势必还会大幅增加。除了临床前、临床试验的开发成本，生产线改造成本也不可忽略，部分产品的开发成本可能会超过5亿美元。市场大，价格高，利润好，开发成本也高，故企业需要在成本和收益间做取舍。随着大量的biosimilar获得互换认定，美国的biosimilar替代势必加快，最后的市场逻辑也不过是拼速度和比成本的游戏，如果成本和速度都不占优势，美国市场或许就不再是出海路上的首要选择。

五、 小结与讨论

自人类进入生物技术时代以来，FDA一共批准了近190个新生物药（不包括血液制品、疫苗、蛋白和细胞制品），但这些“为数不多”的生物制品却占据了全球40%左右的药品销售额，市场非常巨大。而这180多个品种中，1980-2005年之间批准的产品有65个，这些产品的专利几乎已失效或即将面临专利悬崖，若除去被市场淘汰的和因不良反应退市的产品，有价值开发为biosimilar的产品约30个，2030年全球市场规模可超1000亿美元（终端价）。

由于biosimilar的技术壁垒、研发投入较高，赛道的领跑者主要是创新药巨头，如辉瑞、安进、诺华山德士等，另外三星、Celltrion等财大气粗的CDMO通过多年的积累，也逐渐建立起了领先的优势。值得一提的是，印度的biosimilar近年来的发展也非常迅猛，Biocon在收购了Mylan的资产以后，也成为全球屈指可数的biosimilar巨头。相比之下，以Teva为代表的传统仿制药巨头，尚无法形成领先的优势地位。

Biosimilar巨头的销售额变化（亿美元，年报）

Biosimilar市场前景好、蛋糕足够大、增长也足够快，必然是化学仿制药盛宴结束后的另一场盛宴，也是化学仿制药企业转型的一大选项。但biosimilar可“仿”的产品较少，目前有价值开发的biosimilar的品种一共就二三十个，赛道必然异常拥挤，然而生物制剂的市场通常以高价为支撑，销量一般都很小（普通品种的美国年销量一般是几十万支，大品种是几百万支，目前仅有阿达木单抗达到一千万支），如果有10家以上的企业同时推出biosimilar，各家分到的平均销量可能只有几千到几万支，甚至部分品种可能只有几百支，在激烈的价格竞争之下，必然无利可图。因此跟化学仿制药一样，必须抢占率先上市的效应，第一、第二梯队者吃肉，第三、第四梯队的喝汤，再后面的可能连汤都喝不上。

事实上，美国biosimilar的价格战已经打响，在过去的一年里，辉瑞、安进、礼来、山德士的biosimilar销售额和利润都因此而出现了同比下降。然而这只是降价的开始，随着biosimilar替代的加速，上市企业数量的逐渐增加，内卷的形势可能不比化学仿制药好。因此，虽然未来十年将迎来biosimilar的黄金时期，但差异化选品、差异化赛道、有优势的生产成本、有选择地进入某个优势市场是成功关键所在。